Diretrizes da SBH da Hepatite Autoimune

A Sociedade Brasileira de Hepatologia avaliou a consulta pública no 1de 15 de Janeiro de 2010 e expressa no presente documento as sugestões avaliadas por estudiosos da Hepatite auto-imune no Brasil. Foram realizadas pequenas modificações em relação ao arquivo enviado ao Ministério da Saúde no dia 15/02/2010, pelo Prof. Dr. Eduardo Luiz Rachid Cançado. São essas as seguintes sugestões:

1. Página 4 – letra f - Da mesma forma que o DR13 foi assimilado como HLA de suscetibilidade à HAI no Brasil, o DR7 também deveria ser, pois ele é o HLA relacionado com a HAI tipo 2 no Brasil e em outros centros. Já o DR4 não se mostrou marcador de suscetibilidade em pacientes brasileiros (1,2).
2. Página 5 – Critérios de inclusão – Apesar dos cinco critérios adotados serem os mais freqüentemente utilizados e da grande maioria dos pacientes ser incluída ao se basear neles, haverá situações em que a terapêutica não estará contemplada, por exemplo:

a) níveis de aminotransferases abaixo de 10 vezes o valor normal e atividade periportal 2, 3 ou 4, sem cirrose ou necrose em ponte ou multilobular à biópsia. A característica mais típica da HAI é a atividade periportal com rosetas e plasmócitos. Por que não tratar paciente com F2 e atividade periportal 2, 3 e 4 à biópsia?
b) Situações em que a biópsia não for realizada em razão de alterações da coagulação e os outros parâmetros não estiverem presentes.
Na verdade, os critérios sugeridos pelas diretrizes do Ministério da Saúde são os adotados pela Mayo Clinic (Czaja A) como critérios absolutos de tratamento. Os critérios relativos foram excluídos nas diretrizes propostas pela presente portaria.

1. Página 5 - Critérios de exclusão – “Pacientes que não podem usar prednisona e/ou azatioprina”. Como tratar esses pacientes? Sabe-se que cerca de 30% dos pacientes terão dificuldades de serem tratados em virtude de intolerância ao corticóide e à azatioprina ou em razão da falta de resposta terapêutica a essas medicações (9% deterioração clínica apesar da aderência ao tratamento, 13% resposta parcial, 13% de intolerância aos medicamento clássicos) (3). Acreditamos que esse protocolo deveria estipular situações em que outros imunossupressores poderiam ser utilizados em razão desse alto índice (ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetil ou sódico e sirolimus). Em relação a esses imunossupressores, nenhum deles foi submetido a estudo controlado e randomizado. O de maior uso em pacientes com HAI é, sem dúvida, a ciclosporina (4). Os outros foram administrados apenas em relato de casos ou série de casos e apresentaram também resultados favoráveis em casos de HAI refratária ao tratamento convencional (5,6).
2. Página 6 – Em relação aos casos especiais, os de sobreposição com doenças auto-imunes colestáticas também não foram contemplados. Não há menção ao uso de ácido ursodesoxicólico nessas formas de apresentação clínica. Na maior experiência brasileira sobre HAI, em dissertação de mestrado, Terrabuio D estudou 268 pacientes e cerca de 25% deles necessitaram uso prolongado dessa medicação (7). Se no tratamento da HAI o uso do ácido ursodesoxicólico não tem papel estabelecido, nos de sobreposição (HAI/colangite esclerosante e HAI/cirrose biliar primária) sua indicação é mais clara especialmente quando se trata de sobreposição com cirrose biliar primária (8).
3. Página 7 – A proposta de tratamento está de acordo com as diretrizes da AASLD (Associação Americana para o estudo das doenças do fígado), mas não de acordo com que foi publicado em diversos capítulos de livros sobre HAI no Brasil e com as diferenças que existem entre pacientes brasileiros e norte-americanos já publicadas, sugerindo que a enfermidade no Brasil apresenta características de maior gravidade (9,10). Raramente se obtém remissão bioquímica e/ou histológica com apenas 50 mg/dia de azatioprina. Da mesma forma, estabelecer a dose de 10 mg/dia de prednisona é acreditar que os pacientes sejam homogêneos. As doses da azatioprina e prednisona dependem da resposta terapêutica e dos efeitos colaterais decorrentes dessas medicações. Assim, sugerimos que a tabela 3 seja modificada de acordo com a experiência nacional: a dose de manutenção da prednisona seja de 5-15 mg/dia e a da azatioprina de 50-150 mg/dia.
4. Página 7 – O conceito de remissão de doença está em desacordo com os critérios diagnósticos estabelecidos anteriormente. Isso ocorreu porque o autor do protocolo adotou as diretrizes da AASLD. Remissão bioquímica em longo prazo é conceituada como normalização dos níveis de AST e ALT e não como aminotransferases com níveis até duas vezes o limite superior da normalidade. Se esse critério for adotado estará em desacordo com a Tabela 1.
5. Página 7/8 – O conceito de recaída segue também conceito da AASLD e não do grupo internacional. O Grupo Internacional de estudos da HAI estabelece recaída como aumento das aminotransferases acima de duas vezes o valor da normalidade (Tabela 1), já a AASLD estabelece três vezes. Em literatura está bem estabelecido que 50% dos pacientes com enzimas hepáticas abaixo de duas vezes o valor normal ainda apresentam necrose em saca-bocados moderada na biópsia e que portadores de enzimas hepáticas acima de 3x o valor normal apresentam hepatite de interface na biopsia. Além disso, pacientes com enzimas hepáticas abaixo de duas vezes o normal apresentam 90% de risco de evolução para cirrose, enquanto aqueles com enzimas normais as cifras são de 40% (11). Baseado, nesses dados propomos que devam ser seguidos os critérios do grupo internacional e não os da associação norte-americana.
6. Página 8 – Esquema de falha terapêutica – Muitas vezes a falha terapêutica é secundária a doença avançada. Estipular que nessa condição deva-se utilizar 60mg de prednisona ou 30mg de prednisona e 150 mg de azatioprina é muito temerário. Não temos conhecimento desse esquema terapêutico em estudo randomizado e duplo cego (se essa é a exigência a ser seguida pelas diretrizes do Ministério da Saúde). Acreditamos que o mais sensato seja aumentar gradativamente a dose da prednisona até 15 mg/dia e a da azatioprina até 150 mg/dia, mas não que sejam prescritos 30mg de prednisona e 150 mg de azatioprina sistematicamente em razão de complicações potenciais (incluindo hepatite aguda pela azatioprina, uma vez que não temos como dosar os níveis dos metabólitos tóxicos e tampouco os níveis das enzimas que metabolizam a azatioprina em tioguanina) que poderiam ocorrer caso seja adotado o uso de doses máximas indiscriminadamente.
7. Página 8/9 – Critérios de interrupção

“O tratamento deve ser mantido por tempo indeterminado, havendo reduções da dose ou interrupção de acordo com a resposta ao tratamento”. Na verdade, o tratamento não deveria ser suspenso sem controle histológico, pois freqüentemente não se obtém remissão histológica ao se obter remissão bioquímica. Em tese de mestrado realizada em nosso serviço, com 268 portadores de HAI, a taxa de remissão histológica em pacientes com remissão bioquímica foi de 60%, isto é, 40% dos pacientes permaneciam com atividade histológica (5). Muitas vezes esses pacientes só atingiram remissão histológica na segunda ou terceira biopsia de controle, apos aumento da imunossupressão. Portanto, o tratamento deveria ser suspenso de acordo com os achados histológicos. Não está bem estabelecido em literatura quanto tempo após inicio do tratamento deve ser feita a biópsia de controle e nem quais são os critérios histológicos para suspensão da medicação, nosso grupo estipulou que na presença de atividade periportal 0 ou 1, pode-se tentar suspendê-lo, se o paciente estiver de acordo. Sugerimos que toda vez que o paciente permaneça 18 meses com AST e ALT normais seja realizada biópsia hepática controle. Se a atividade periportal for 0 ou 1 propõe-se a suspensão do tratamento ou protocolos de manutenção de remissão (azatioprina ou cloroquina) (9,10) ou manutenção do esquema que induziu a remissão histológica caso seja essa a opção do paciente.

1. Página 9 – É impossível seguir o esquema de controle dos pacientes sugerido para acompanhamento do uso de azatioprina. Sugerimos que o controle do hemograma seja inicialmente feito a cada 15 dias no primeiro mês, a cada mês nos 3-4 meses subseqüentes. Após estabilização do esquema terapêutico a cada 3-4 meses. O controle mensal é incompreensível, desnecessário e inviável.

Opções terapêuticas propostas:
Prednisona + azatioprina (clássico)
Caso haja intolerância à prednisona, ter disponível a ciclosporina ou o tacrolimus, de acordo com as características do paciente.
Se houver intolerância à azatioprina, ter disponível o micofenolato mofetil ou sódico.
Pacientes que não obtiveram remissão bioquímica e histológica com prednisona e azatioprina, poder associar uma terceira droga (ciclosporina ou tacrolimus).
Pacientes com níveis elevados de fosfatase alcalina (>2x o valor da normalidade) ou de gamaglutamil transpeptidase (>5x o valor normal), ter disponível o ácido ursodesoxicólico para completar o tratamento.
Em casos de pacientes com infecções virais (HPV e vírus C) ter opções de tratamento diferenciado com ciclosporina e sirolimus. Sugerimos o algoritmo da figura 1.

PD = prednisona                                AZA = azatioprina
CYA = ciclosporina                            FK = tacrolimus
FALC = fosfatase alcalina                 GGT = gamaglutamil transpeptidase

Referências

1. Bittencourt PL, Goldberg AC, Cancado ELR, Porta G, Carrilho FJ, Farias AQ, Palacios SA, Chiarella JM, Abrantes-Lemos CP, Baggio VL, Laudanna AA, Kalil J. Genetic heterogeneity in susceptibility to autoimmune hepatitis types 1 and 2. Am J Gastroenterol 1999;94:1906-13.
2. HLA class II influences humoral autoimmunity in patients with type 2 autoimmune hpatitis.Djilali-Saiah I, Fakhfakh A, Louafi H, Caillat-Zucman S, Debray D, Alvarez F. J Hepatol 2006;45:844-50.
3. Manns M, Vogel A. Autoimmune hepatitis, from mechanism to therapy. Hepatology 2006;43 (2 suppl 1):S132-44
4. Cuarterolo M, Ciocca M, Velasco CC, Ramonet M, González T, López S, Garsd A, Alvarez F. Follow-up of children with autoimmune hepatitis treated with cyclosporine. Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;43:635-9.
5. Larsen FS, Vainer B, Eefsen M, Bjerring PN, Hansen BA. Low-dose tacrolimus ameliorates liver inflammation and fibrosis in steroid refractory autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol 2007 June 21;13:3232-36.
6. Chatur N, Ramji A, Bain VG, Ma MM, Marotta PJ, Ghent CN, Lilly LB, Heathcote J, Deschenes M, Lee SS, Steinbrecher UP, Yoshida EM. Transplant immunosuppressive agents in non-transplant chronic autoimmune hepatitis: the Canadian association for the study of liver (CASL) experience with mycophenolate mofetil and tacrolimus. Liver International 2005;25:723–27.
7. Terrabuio DRB. 20 anos de hepatite auto-imune no Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo. 2008; 196p.
8. Heurgué A, Vitry F, Diebold MD, Yaziji N, Bernard-Chabert B, Pennaforte JL, Picot R, Louvet H, Frémond L, Geoffroy P, Schmit JL, CAadiot G, Thiéfin G. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis. and autoimmune hepatitis: a retrospective study of 115 cases of autoimmune liver disease. Gastroenterol Clin Biol 2007;31:17-25.

1. Czaja AJ, Souto EO, Bittencourt PL, Cancado ELR, Porta G, Goldberg AC, Donaldson PT. Clinical distinctions and pathogenic implications of type 1 autoimmune hepatitis in Brazil and in the United States. J Hepatol 2002;37:302-8.
2. Cancado ELR, Farias AQ, Bittencourt PL. Hepatite auto-imune. In Gastroenterologia. Ed Castro LP & Coelho LG. 2004; vol 2: 1839.
3. Al-Chalabi T, Heneghan MA. Remission in autoimmune hepatitis: what is it, and can it ever be achieved? Am J Gastroenterol 2007;102:1013-5.
4. Stellon AAJ, Keating JJ, Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Maintenance of remission in autoimmune chronic active hepatitis with azathioprine after cortiscosteroid withdrawal. Hepatology 1988;8:781-4.
5. Mucenic M, Mello ES, Cancado EL. Chloroquine for the maintenance of remission of autoimmune hepatitis: results of a pilot study. Arq Gastroenterol 2005;42:249-55.