Vasculite cutânea crioglobulinêmica induzida por infecção crônica pelo vírus da hepatite C

MAURÍCIO PEDREIRA PAIXÃO 
Doutorando da Disciplina de Telemedicina da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) - São Paulo (SP). Especialização em Cirurgia Dermatológica pela Faculdade de Medicina do ABC - Santo André (SP), Brasil.

HÉLIO AMANTE MIOT 
Professor doutor do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB), Universidade Estadual Paulista (Unesp) – Botucatu (SP), Brasil.

RESUMO
As vasculites cutâneas podem representar grande desafio clínico, mesmo após exame dermatológico cuidadoso e realização de exames complementares. Os autores apresentam caso de vasculite crioglobulinêmica cutânea associada à infecção crônica pelo vírus da hepatite C, salientando a importância do exame dermatológico na investigação diagnóstica. Discutem ainda a importância da busca da etiologia e da correta classificação no prognóstico e terapêutica das vasculites cutâneas.

Palavras-chave: CRIOGLOBULINEMIA, HEPATITE C, VASCULITE, 
INTRODUÇÃO
As vasculites representam grupo de afecções que se caracterizam fundamentalmente por infiltrado inflamatório envolvendo a parede dos vasos sangüíneos. Podem acometer vasos de diferentes calibres, afetando o sistema arterial, venoso ou ambos. Por conseguinte, diversos órgãos e sistemas podem estar implicados. A pele, nesse contexto, é órgão comumente acometido pelas vasculites, e o dermatologista é, freqüentemente, o primeiro especialista a ser procurado por esses pacientes. Quanto à etiologia, podem ser primárias ou secundárias a doenças sistêmicas. 1 
Devido à miríade de manifestações sistêmicas e da grande variedade de etiologias relacionadas às vasculites, foram propostas diferentes classificações e nomenclaturas para esses quadros. Classificações mais atuais de vasculites bastante usadas são as do American College of Rheumatology de 19902 e o consenso de Chapel Hill, de 1994.3, 4 
O presente caso ilustra como o exercício do exame clínico, associado à adequada propedêutica laboratorial, permitiu diagnóstico correto e estabelecimento de plano terapêutico individualizado.

RELATO DO CASO
C.T.O.L., do sexo feminino, 33 anos, do lar, referiu o aparecimento há 10 meses de lesões nos terços distais dos membros inferiores, incluindo cianose, livedo reticular, pápulas e placas purpúricas de dimensões variadas, com diâmetro inferior a 1,5cm, bem delimitadas por vezes com coloração mais violácea e exibindo pequenas crostas na superfície. Concomitantemente, referia artralgia e adinamia. Informou outros episódios semelhantes prévios, com agravamento nos meses mais frios, tendo feito uso de sintomáticos por indicação médica em postos de saúde, sem melhora. Negava transfusão sangüínea e outras queixas sistêmicas. Não foram observadas mais alterações ao exame clínico. Durante a primeira consulta foi orientada a suspensão de medicações e realização de exames complementares. Pela presença de púrpuras palpáveis no momento da consulta, optou-se pela realização de biópsia cutânea em uma dessas lesões.
Os primeiros exames solicitados foram: VHS, proteína C reativa, hemograma, Aslo, c-Anca e p-Anca, VDRL, FAN, fator reumatóide, urina I, parasitológico de fezes, sorologia para HIV, hepatites B e C, transaminases hepáticas, dosagem de crioglobulinas, complemento e exame anatomopatológico da biópsia cutânea.
Foi orientado uso de prednisona (40mg/d) até o resultado dos exames, observando-se melhora do quadro clínico.
Em meio aos exames alterados, observou-se a presença de crioglobulinas e sorologia positiva para hepatite C. O exame histopatológico da lesão cutânea revelou vasculite leucocitoclástica envolvendo pequenos vasos.
Após resultado dos exames laboratoriais foi suspensa a prednisona, e a paciente foi encaminhada para o Serviço de Infectologia, onde foi realizada biópsia hepática, dosagem de carga viral e genotipagem para vírus C. A biópsia hepática revelou a presença de infiltrado inflamatório em porções septais e portais, ausência de necrose em saca-bocado e de pigmentos, sendo compatível com hepatite crônica por vírus C discretamente ativa). O genótipo do vírus C identificado foi o 1b. A análise quantitativa da carga viral revelou mais de três milhões de cópias (log da carga viral superior a seis).
Foram orientados cuidados gerais quanto à exposição ao frio e retornos periódicos à clínica dermatológica, observando-se involução das lesões cutâneas, com raros episódios de menor intensidade durante o inverno. Após planejamento conjunto com o Serviço de Infectologia do Hospital Emílio Ribas, indicou-se o uso de interferon-alfa (IFN-α) peguilado e ribavirina para o tratamento da hepatite C.

DISCUSSÃO
As vasculites representam grupo bastante heterogêneo de afecções, e sua gravidade varia desde doença autolimitada com acometimento cutâneo discreto até quadros extremamente graves cursando com falência de múltiplos órgãos. Representam área de interface em que podem atuar o dermatologista, o reumatologista e o infectologista, além de outras especialidades. 5 
A investigação das vasculites cutâneas envolve história e exames clínicos minuciosos, caracterização histopatológica e busca racional a partir de exames complementares. A elaboração de estratégia sistematizada pode facilitar a elucidação diagnóstica, e nesse sentido foi elaborado o fluxograma a seguir.
Como visto até aqui, a abordagem das vasculites pode representar um grande desafio diagnóstico ao clínico, e as dificuldades em sua abordagem partem das tentativas de classificação. A classificação do American College of Rheumatology, de 1990, inclui critérios clínicos e histológicos, e a classificação de 1994, obtida por consenso internacional em Chapel Hill, divide as vasculites de acordo com os calibres dos vasos. Portanto, diferentes aspectos são tipificados e singularizados, existindo certo grau de sobreposição e dificultando a completa transposição entre elas.5,6 
Na década de 1950, Pearl Zeek descreveu quadros de vasculite de pequenos vasos com acometimento cutâneo resultado de exposição a droga, denominando- os vasculite de hipersensibilidade. Mais recentemente, dentre as vasculites com acometimento cutâneo, salienta-se um subgrupo chamado de vasculite cutânea de pequenos vasos (VCPV), definido após o consenso de Chapel Hill.5-8 Há, porém, autores que insistem em caracterizar a VCPV como entidade clínica própria, com acometimento cutâneo exclusivo e comumente associada ao uso de medicações ou a infecções.5 Esse subgrupo apresenta um espectro de lesões cutâneas, sendo a púrpura palpável a mais comum. Seus achados histopatológicos característicos incluem inflamação angiocêntrica e segmentar, edema endotelial, necrose fibrinóide da parede do vaso e infiltrado celular composto predominantemente de neutrófilos com fragmentação nuclear (cariorrexe). Os vasos acometidos são as vênulas pós-capilares, apresentando padrão histopatológico de vasculite leucocitoclástica com potencial participação de imunocomplexos em sua patogênese.5,7 As VCPV podem ser encontradas em crianças e em adultos, sendo mais comum o aparecimento entre 34 e 49 anos, com a proporção mulher/homem variando de 2:1 a 3:1. Quadros clínicos recidivantes sugerem a associação de crioglobulinemia e infecção por vírus da hepatite C.8,9 
A identificação da presença de crioglobulinas, como no presente caso, associada à positividade sorológica para o vírus C, aponta para o diagnóstico definitivo. Investigações subseqüentes, como genotipagem, carga viral e biópsia hepática, foram de grande valia nos julgamentos voltados para o prognóstico e o tratamento.
A crioglobulina é um crioprecipitado de imunoglobulinas (Ig) que pode ser do tipo monoclonal ou policlonal. Segundo a classificação de Brouet,10 no tipo I encontra-se Ig monoclonal do tipo M (IgM) ou G (IgG), que normalmente não forma complexos, mas pode causar sintomas quando oclui vasos. É vista nas doenças hematológicas malignas. Nos tipos II e III, encontra-se a presença de anticorpos IgM monoclonal (tipo II) e policlonal (tipo III) dirigidos contra IgG policlonais; estes últimos constituem a crioglobulinemia mista essencial.10,11 Desde a descoberta do vírus C, em 1989, aproximadamente 75-90% dos casos até então reconhecidos como essenciais passaram a ter um agente causal identificado, o que pode questionar a palavra “essencial” na nomenclatura.5,12 
O achado clínico característico nas vasculites crioglobulinêmicas (VC) é a presença de púrpura palpável, normalmente restrita às extremidades inferiores. É relatada piora com o frio, presença de acrocianose, livedo reticular, artralgias e adinamia. Podem ser encontrados fator reumatóide, fator antinúcleo e outros auto-anticorpos (antimúsculo liso, anti-Ro/La e c-Anca), e hipocomplementemia, além de alterações renais e neurológicas.12
Quanto ao tratamento, a paciente possuía carga viral elevada e o genótipo 1b, encontrado principalmente no Japão e em países ocidentais, ambos associados à resistência terapêutica, mesmo com a terapia combinada de IFN-α associado à ribavirina. 13 
Já foram descritas melhoras do quadro imunológico hepático e das lesões cutâneas em pacientes que utilizaram IFN-α, quer por seu efeito direto imunomodulador, quer por seu efeito indireto sobre o vírus. O tratamento sugerido conta com a utilização de IFN-α, do tipo 2a ou 2b peguilado, pois apresenta maior meia-vida e menor antigenicidade em comparação ao convencional recombinante. A associação do IFN-α com ribavirina é descrita como apresentando efeito mais favorável para esse genótipo do que o IFN-α isoladamente. 5,14,15 
Outras condutas terapêuticas utilizadas incluem desde a simples monitoração do paciente para quadros assintomáticos até esquemas mais complexos incluindo plasma, corticosteróides, ciclofosfamida e rituximab, reservados para casos mais graves que cursam com glomerulonefrite rapidamente progressiva, neuropatia sensoriomotora e vasculite com acometimento difuso.12
É também descrito que a terapia com IFN-α desprovida de imunossupressores pode agravar a VC.11 O emprego da prednisona oral, apesar da melhora cutânea, não promove benefícios no processo hepático que originou primariamente a doença. Por outro lado, a escolha de parâmetros, usados em diversos esquemas, como dose e medicações envolvidas, duração de tratamento, contraindicações e efeitos colaterais, transcende o objetivo do artigo.
Umas das formas de avaliar o sucesso do tratamento da doença hepática é a verificação da resposta imunológica sustentada, observada por desaparecimento da carga viral ou redução de dois logs 12 semanas após o término do tratamento.13,14 Nesse caso, a paciente encontra-se em planejamento para introdução dessa terapêutica, após sua concordância.

AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem ao Dr. Raphael Salles e à Dra. Mílvia M. S. S. Enokihara o suporte de diagnóstico histopatológico.

Referências

Fonte: http://www.anaisdedermatologia.org.br/